Определена структура рецептора, на который воздействуют транквилизаторы

Пространственную структуру рецептора гамма-аминомасляной кислоты (ГАМК), с которым связываются бензодиазепиновые транквилизаторы, определили американские ученые из университета Техаса. Статья c детальным описанием открытия опубликована 5 июня в журнале Nature.

Ученые наработали генно-инженерными методами нужные количества искомого ГАМК_A-рецептора и закристаллизовали его вместе с самой ГАМК, а также искусственным блокатором флуманезилом. Пространственная структура «тройного» комплекса определена методом криоэлектронной микроскопии с разрешением около 3,9 ангстрем (1 ангстрем (Å) = 10^-10 м). Исследователи работали с преобладающей изоформой ГАМК_A-рецептора, которая состоит из двух α1-субъединиц, двух β2-субъединиц и одной γ2-субъединицы.

Выяснилось, что эти субъединицы образуют левозакрученную высокосимметричную структуру с полостью в центре. На поверхности рецептора имеются два одинаковых сайта связывания ГАМК. Каждый из них образован внеклеточными фрагментами α1- и β2-субъединиц. В свою очередь, похожие фрагменты α1- и γ2-субъединиц образуют «карман», куда встраивается молекула флуманезила. Также выявлены структурные особенности рецептора, из-за которых ни ГАМК, ни флуманезил не связываются на стыке субъединиц β2 и γ2. По тем же причинам пустует и третий потенциальный участок связывания на границе α1- и β2-субъединиц.

Отметим, что ГАМК_A-рецепторы, открытые в 1950-х гг., присутствуют в 20-50% синаптических контактов между мозговыми нейронами. Ранее уже было известно, что эти рецепторы состоят из пяти белковых субъединиц, сгруппированных вокруг центральной поры. В ответ на связывание ГАМК — главного «тормозного» нейромедиатора — пора открывается, и сквозь нее устремляются хлорид-ионы (Cl^-). Это изменяет мембранный потенциал и замедляет передачу нервного импульса от одного нейрона к другому через синаптическую щель.

ГАМК_A-рецепторы являются мишенями всевозможных депрессантов, начиная от алкоголя и заканчивая транквилизаторами барбитуратного и бензодиазепинового ряда. Так, связывание с бензодиазепинами увеличивает сродство ГАМК к рецептору. В результате пора открывается для Cl^--ионов при меньших концентрациях нейромедиатора, чем в норме. Примечательно, что бензодиазепины и ГАМК блокируют неперекрывающиеся участки на поверхности ГАМК_A-рецептора. Перед нами один из примеров аллостерического взаимодействия, когда связывание одной молекулы с белком облегчает или затрудняет последующее связывание другой.

Отметим также, что первый бензодиазепиновый транквилизатор — хлордиазепоксид — был синтезирован химиком Лео Штернбахом в 1955 году. Спустя три года этот препарат поступил в продажу в качестве успокоительного под торговой маркой «Либриум». Куда большую популярность чуть позже снискал диазепам, известный как «Валиум». Патентами на оба препарата изначально владел швейцарский фармацевтический гигант Hoffmann La Roche. Первый отечественный бензодипазепиновый препарат — феназепам — был разработан в 1974 году под руководством видного советского фармаколога В. В. Закусова.

Действие транквилизаторов этого семейства можно свести на нет с помощью специфического антидота — флуманезила. Это соединение, будучи структурным аналогом бензодиазепинов, физически блокирует их взаимодействие с рецептором, но не влияет на сродство ГАМК к нему.

Бензодиазепиновые препараты принадлежат ко второму поколению транквилизаторов и применяются в психиатрии уже около 60 лет. Их побочные эффекты и риск зависимости хотя и преувеличены, но все же побуждают к поиску альтернативы этим медикаментам.

Теперь, когда окончательно установлена структура ГАМК_A-рецептора, разработка приниципально новых транквилизаторов может стать реальностью, если не обыденностью. Во всяком случае, это открытие облегчит их целенаправленный дизайн. Не исключено, что транквилизаторы будущего будут подобраны к другим сайтам на поверхности ГАМК_A-рецептора — например, к участку на границе β2 и γ2-субъединиц. Рассматривают в качестве мишеней и другие рецепторы.

Что же касается новых отечественных транквилизаторов, то в современной России ими занимаются едва ли не вслепую. Так случилось, например, с пресловутым «Афобазолом». Сам препарат изначально был разработан в России, однако механизм его действия устанавливали французские исследователи из компании CEREP. Такое «разделение труда» наглядно исллюстрирует, насколько постсоветская фармакология и медицинская химия отстала от западной. Тем большего уважения заслуживают энтузиасты, которые продолжают заниматься этой темой в отсутствие должного финансирования и материальной базы.