Ученые выяснили, как работает белковая «полиция» внутри клетки
Механизм отбраковки неправильно собранных белковых комплексов в организме человека выявили американские ученые из Калифорнии. Статья с описанием открытия опубликована 12 октября в журнале Science.
Исследование касалось белков, в структуре которых есть BTB-домены. Именно за счет этих доменов они попарно взаимодействуют между собой, образуя так называемые димеры. Если связываются два одинаковых белка, получается полнофункциональный гомодимер; в противном случае образуется гетеродимер, который неспособен играть предназначенную ему роль.
Ученые искусственно создали условия, при которых эти белки вырабатываются в избыточном количестве (сверхэкспрессируются). Известно, что в таких случаях начинают образовываться гетеродимеры вместо полнофункциональных гомодимеров, что сопутствует некоторым заболеваниям. Исследователи проверили, с какими белками внутри клетки связываются эти аномальные комплексы.
Эксперименты выявили, что с гетеродимерами взамодействует белок SCF. Сигналом для узнавания служат три аминокислотных остатка — так называемые дегроны. В структуре нормальных гомодимеров два из трех дегронов спрятаны от взаимодействия с SCF, тогда как в гетеродимерах они обнажаются. SCF узнает неправильно собранные комплексы и ставит на них «черную метку», присоединяя несколько остатков белка убиквитина. Убиквитинилированные гетеродимеры пропускаются через протеасому — молекулярный «шредер», где они распадаются на отдельные аминокислоты.
Отметим, что множество белков в нашем организме выполняют свои функции только в виде димеров. Известно несколько способов димеризации, среди которых стоит отметить три.
Во-первых, белки в составе димера могут перевиваться своими альфа-спиралями (один из элементов вторичной структуры), образуя суперспираль (англ. coiled-coil). Во-вторых, они могут соприкасаться остатками лейцина (одна из аминокислот), которые образуют «частокол» по бокам взаимодействующих альфа-спиралей. Чтобы такая лейциновая молния (англ. leucine zipper) «застегнулась», остатки лейцина должны повторяться в белковой цепи каждые 8 звеньев. Наконец, некоторые белки взаимодействуют своими BTB-доменами. Такие домены встречаются во многих факторах транскрипции и мембранных ионных каналах, которые функционируют только в виде димеров.
Отметим также, что димерами ассортимент белковых комплексов в природе не ограничивается. Некоторые белки образуют и тримеры, и тетрамеры, и более сложные конгломераты. Так, например, гемагглютинин вируса гриппа имеет тримерную структуру, которая поддерживается суперспиралью из трех альфа-спиралей — по одной от каждой молекулы белка. В организме человека тройную суперспираль можно найти, к примеру, в молекуле коллагена — главного опорного белка, который структурирует хрящи и сухожилия.
Известно, что гетеродимеры BTB-белков образуются при многих серьезных патологиях — от рака (меланома) до нейродегенеративных заболеваний (амиотрофия Шарко-Мари-Тута). Теперь, когда стало ясно, как именно в клетке утилизируются эти нежелательные комплексы, перед исследователями открываются новые перспективы лечения таких болезней. Так, например, можно будет управлять выработкой SCF и подобных ему белков, с тем чтобы приостановить неправильную сборку таких димеров.
