Ученые ПНИПУ и ИТХ УрО РАН узнали, как ускорить создание пептидных лекарств
Факторы, позволяющие ускорить и удешевить разработку лекарственных препаратов на основе дипептидов, установила команда исследователей из Пермского национального исследовательского политехнического университета (ПНИПУ) и Института технической химии (ИТХ) УрО РАН, 3 августа сообщила пресс-служба ПНИПУ.
Дипептиды, органические молекулы, присутствующие в любом живом организме, в том числе в теле человека, участвуют в передаче сигналов между нервными клетками, регулируют артериальное давление, влияют на аппетит и настроение, а также выполняют защитные функции.
В настоящее время их широко используют как маркеры для отслеживания важнейших биохимических процессов, а также для создания терапевтических средств с минимальными побочными эффектами.
Проблемой при создании таких препаратов является то, что в ходе синтеза дипептидов образуются две формы молекул с различным пространственным расположением атомов — два стереоизомера. При этом лишь один из них обладает терапевтическими свойствами, другой же, наоборот, может вызвать нежелательные реакции в организме.
Отсюда вытекает задача разделять эти формы, для чего в фармпромышленности применяют специальные так называемые хиральные сорбенты на основе антибиотиков. Однако до сих пор не было точно установлено, какие именно свойства сорбентов и технологические факторы влияют на процесс разделения стереоизомеров дипептидов.
Отсутствие этих данных приводит к увеличению количество экспериментов при создании препаратов и удорожанию лекарств, в том числе таких широко востребованных, как инсулин, антибиотики и противоопухолевые средства. Ученые Пермского Политеха и ИТХ УрО РАН первыми в мире выяснили, какие именно факторы определяют способность сорбентов различать разные формы молекул.
Ученые исследовали, как широко используемые, коммерчески доступные сорбенты зарубежного производства на основе антибиотиков тейкопланина и ванкомицина работают при разделении стереоизомеров нескольких дипептидов, которые отличались по составу, гидрофобности (способности взаимодействовать с водой) и количеству хиральных центров — атомов, создающих зеркальные формы молекулы.
В процессе разделения стереоизомеров сорбент с привитой молекулой антибиотика помещают внутри специальных колонок, представляющих собой трубки, через которые под давлением пропускают смесь с дипептидами. При движении этой смеси один антибиотик сильнее удерживает определенную форму молекулы дипептида, второй — другую. В результате разные стереоизомеры проходят через колонки с разной скоростью, что позволяет их разделить.
Старший научный сотрудник лаборатории синтеза активных реагентов ИТХ УрО РАН, научный сотрудник кафедры «Химия и биотехнология» ПНИПУ, кандидат химических наук Елена Решетова рассказала о ходе исследования:
«Каждый дипептид мы пропускали через колонки с антибиотиками при разных температурах (от 15 до 40 °C), при которых не происходит разрушения веществ. Также замеряли время прохождения и по нему определяли, насколько сильно молекула взаимодействует с тем или иным сорбентом. Это позволило понять, каким образом нагрев влияет на разделение».
Эксперименты показали, что сорбент с ванкомицином при увеличении температуры сильнее замедлял движение некоторых форм дипептидов. То есть нагрев был полезным фактором, улучшающим процесс разделения.
Кроме того, исследователи также вычислили, сколько тепла поглощается или выделяется и как меняется подвижность хиральных форм в зависимости от материала и температуры.
«На основе экспериментов мы определили, какие именно свойства молекул влияют на скорость разделения. Для тейкопланина решающую роль играет форма дипептида: как именно атомы расположены в пространстве. А на материале с ванкомицином главным оказался показатель соотношения липофильности (растворимости в жироподобных растворителях) и гидрофильности (растворимости в воде) дипептида. То есть сорбенты взаимодействуют с одними и теми же молекулами по-разному», — отметила Елена Решетова.
В конечном итоге ученые установили, что из множества факторов, влияющих на разделение зеркальных форм дипептидов, три из них оказывают наибольшее влияние — это форма молекулы, ее растворимость в воде и жироподобных растворителях и температура. При этом было установлено, что разные антибиотики чувствительны к вполне определенным факторам.
Полученные исследователям данные позволят производителям лекарств сразу устанавливать оптимальные условия техпроцесса и выбирать нужные сорбенты, не расходуя время и деньги на множество экспериментов.
Результаты своих исследований ученые представили в статье «Термодинамика энантиоселективной адсорбции дипептидов на поверхностно-пористых адсорбентах с привитыми антибиотиками тейкопланином и ванкомпцином», опубликованной в Russian Journal of Physical Chemistry, том 99, номер выпуска 6.
