Ученые: бактериальную инфекцию в организме возглавляют клетки-камикадзе

Ранее неизвестный механизм секреции болезнетворных бактерий, который позволяет им высвобождать в теле «хозяина» гигантские токсины Tc, изучила научная группа Стефана Раунсера, директора Института молекулярной физиологии Макса Планка в Дортмунде, Германия, 18 января сообщает пресс-служба института.

Оружием, используемым болезнетворными бактериями для своей атаки на организм, в который они проникли, служат вредные токсины, поражающие защитные механизмы и жизненно важные функции клеток хозяина. Однако перед этим бактерии должны эти токсины сначала экспортировать из своей цитоплазмы, где они производятся, для чего в их клетках есть специальные системы секреции.

Исследование научной группы Раунсера продемонстрировало, как, атакуя клетки хозяина, небольшая группа так называемых бактерий-«солдат», в которых вырабатывается большое количество токсинов, высвобождает свой смертельный груз, буквально взрываясь, как камикадзе, для доставки его в клетки хозяина.

Ученые считают, что разработка стратегий лечения, нацеленных на такие субпопуляции, может оказаться эффективной мерой борьбы с инфекциями, вызванными бактериями, которые с каждым годом становятся всё более устойчивыми к антибиотикам.

Проникая в своего хозяина, патогенная бактерия включает ряд защитных и атакующих механизмов, помогающих ей распространяться и колонизовать всё более глубокие ткани и органы. В число этих механизмов входит секреция множества токсичных белков, подрывающих клеточную защиту хозяина.

Токсичным белкам грамотрицательных бактерий, чтобы достичь места назначения, нужно преодолеть несколько клеточных барьеров — как самих бактерий, так и хозяина. Для этого у этих патогенов есть ряд специализированных систем секреции. Некоторые такие системы есть почти у всех бактерий, но другие выявлены лишь у немногих из них.

Ученые уже установили, как работает механизм секреции многих мелких токсинов, но не таких крупных, как токсины Tc, которые вырабатываются печально известными грамотрицательными бактериями рода Yersinia, включающими виды, вызывающие чуму (Y. pestis) и туберкулез.

«На протяжении десятилетий оставалось загадкой, как огромные токсины Tc достигают своего конечного пункта назначения. Получив первые трехмерные структуры токсина Tc в наших предыдущих исследованиях электронной криомикроскопии, мы уже могли выяснить, как он обходит последний барьер — мембрану хозяина, используя механизм инъекции, подобный шприцу. Теперь мы смогли завершить картину и показать, как эти токсины поистине впечатляющим образом преодолевают три барьера, отделяющие внутреннюю часть бактерий от окружающей среды», — рассказал Стефан Раунсер.

Для исследования секреции Tc-токсина YenTc, вырабатываемого патогеном насекомых Y. entomophaga, который имеет решающее значение для возникновения инфекции, Раунсер и его команда применили новаторскую комбинацию нескольких методов.

Чтобы определить, какой из известных механизмов секреции используется бактериями для этой цели, ученые с помощью редактирования генома вывели из строя одну за другой все предполагаемые системы секреции. Однако выброс токсина YenTc это не остановило. Тогда этим же методом токсин был модифицирован таким образом, чтобы его секрецию можно было визуализировать.

«Наблюдать, как некоторые бактерии буквально взрываются, высвобождая токсины, было настоящим моментом эврики», — поделился Олег Сицель, первый автор исследования.

С помощью тщательного протеомного анализа была выявлена рН-чувствительная система секреции типа 10, ответственная за высвобождение этих токсинов. Этот класс механизмов экспорта белка был введен совсем недавно.

Далее исследователи провели криоэлектронный томографический анализ, который позволил визуализировать пошаговые детали процесса экспорта системой секреции клеточного содержимого. Он выполнялся с помощью ранее неизвестного литического, то есть медленного, постепенного способа действия, оканчивающегося бурной реакцией, с помощью которой окружающие грамотрицательные бактерии преодолевают все три барьера.

Ученые установили, что только небольшая специализированная группа бактериальных клеток производит и экспортирует токсины, заплатив за это своей смертью. Но что же заставляет эти клетки, которые авторы назвали «клетками-солдатами», сначала увеличиваться в размерах и производить, накапливая, коктейль токсинов YenTc, а затем взрываться ради блага своих сородичей?

Ученые Института молекулярной физиологии Макса Планка первыми определили, что размер солдатских клеток-солдат зависит от температуры, питательных веществ и плотности клеток. Далее был выявлен чувствительный к температуре генетический переключатель, синхронизирующий выработку токсинов с выработкой системы секреции и превращающий обычные бактерии в солдат-камикадзе.

«Мы подозреваем, что нормальные клетки превращаются в клетки-солдаты при попадании в организм в ответ на питательные вещества насекомых-хозяев. Секреция токсина чувствительна к pH, что задерживает его высвобождение до тех пор, пока солдатские клетки не достигнут щелочной задней части средней кишки, своего основного театра действий», — пояснил Раунсер.

«Эта стратегия секреции уникальна и замечательна. Поведение этих бактерий демонстрирует такие характеристики, как дифференциация и альтруизм, которые напоминают эусоциальные системы. Если окажется, что это более распространенный механизм, мы могли бы выявить слабое место в бактериях: конкретное воздействие на солдатские клетки может стать многообещающей медицинской стратегией в борьбе с патогенными бактериями, особенно во времена растущей устойчивости к антибиотикам», — заключил ученый.