Ученые нашли эпигенетический фактор, влияющий на развитие ряда видов рака

Механизмы запуска процесса, активирующего раковые гены эпидермальных стволовых клеток кожи с помощью фактора транскрипции — белка SOX9, раскрыли исследователи Рокфеллеровского университета в Нью-Йорке, 28 июля сообщает пресс-служба университета.

Результаты исследования ученые представили в статье «Пионерский фактор SOX9 конкурирует за эпигенетические факторы, изменяющие судьбу стволовых клеток», опубликованной в журнале Nature Cell Biology.

Каждая стволовая клетка в начале своей жизни делает выбор, определяющий ее дальнейшую судьбу. Так, во время формирования кожи эмбриональный эпидермис сначала представляет собой одиночный слой эпидермальных клеток-предшественников, которые в дальнейшем превратятся или в зрелые эпидермальные клетки, или в клетки волосяного фолликула. Регулирует этот выбор фактор транскрипции SOX9.

Когда клетка-предшественник экспрессирует SOX9, из нее развиваются клетки волосяного фолликула. Если нет, то это делают эпидермальные клетки.

Но при этом SOX9 также связан со многими из самых смертоносных видов рака, таких как рак легких, кожи, головы, шеи и костей.

Рак развивается позже, когда некоторые аномальные взрослые эпидермальные стволовые клетки кожи активируют SOX9 уже после того, как их специализация уже определена, и никогда не выключают его работу.

Ученые ранее никогда до конца не понимали на молекулярном уровне, как возникает этот процесс, приводящий в конце концов к раку. Однако исследование ученых Рокфеллеровского университета помогло раскрыть механизм этого пагубного явления.

Исследователи выяснили, что SOX9 входит в особый класс белков, управляющих переносом генетической информации с ДНК на мРНК, то есть он может вскрывать запечатанные пакеты генетического материала, связываться с ранее молчавшими генами внутри и активировать их.

Элейн Фукс, руководитель лаборатории биологии и развития клеток млекопитающих Робина Чемерса Нойштайна в Рокфеллеровском университете, поясняет:

«Наше открытие дает новое представление о том, как рак нарушает тщательно настроенный процесс принятия решений стволовой клеткой, после чего делается невозможным создание нормальной ткани. Оно также делает новые гены, активируемые SOX9 потенциальными терапевтическими мишенями».

Геном человека можно сравнить с библиотекой с миллиардами книг, которые в основном находятся под замком, так как большая часть генетического материала скрыта в некодирующих и плотно упакованных в замкнутом пространстве гистоновыми белками пакетах ДНК.

ДНК и гистоны вместе образуют так называемый закрытый хроматин. Гены, упакованные в нем, недоступны транскрипционным белкам или факторам, которые помогли бы ему экспрессировать гены, находящиеся внутри.

Однако есть редкие ключи, которые являются не просто факторами транскрипции. Эти «пионерские факторы» способны разблокировать такие генетические пакеты.

Обладая сверхспособностью «увидеть» внутри закрытого хроматина сайты связывания, они привлекают другие факторы транскрипции, которые помогают им открыть закрытый хроматин и связаться с рецепторами на нуклеосомах. При этом происходит перепрограммирование хроматина и активация новых генов.

Такой процесс обычно происходит на ранних стадиях развития, когда судьба стволовой клетки еще не определена. Во взрослой коже SOX9 обычно связан с поддержанием идентичности стволовых клеток волосяных фолликулов и подавлен во взрослых эпидермальных стволовых клетках. Однако не так происходит в случае, когда развивается базально-клеточный или же плоскоклеточный рак.

«В контексте такого заболевания SOX9 реактивируется во взрослых эпидермальных стволовых клетках, — говорит первый автор исследования Ихао Ян. Но ученым была неизвестна последовательность происходящих изменений. — Перепрограммирование in vitro происходит очень быстро — в течение 48 часов. При таком коротком временном промежутке трудно получить четкое представление о последовательности событий».

Чтобы решить эту проблему, исследователи создали мышей с вариантом SOX9, способным активироваться в их взрослых эпидермальных стволовых клетках, если мышей накормить доксициклином, индуцирующим трансгенный SOX9.

Индуцированный в эксперименте SOX9 стал мощным фактором, постепенно перепрограммирующим эпидермальные стволовые клетки на новые роли. «Экспрессируя только один фактор транскрипции SOX9, — указывает Ян, — мы смогли к шестой неделе индуцировать структуры, подобные базальноклеточной карциноме. К 12 неделе мы увидели поражения, напоминающие базальноклеточную карциному человека».

Ученые отследили происходящий при этом эпигенетический процесс. В первые две недели SOX9 отключил гены эпидермальных стволовых клеток. Вернув потом свое исходное состояние, они стали включать гены стволовых клеток волосяных фолликулов.

Изучая механизм происходящих изменений, исследователи выяснили, что SOX9 перенес ядерный механизм активных эпидермальных генов на упакованные в хроматине гены волосяного фолликула. Задействуя другие факторы транскрипции, он открыл закрытую связь хроматина с молчащими генами внутри и включил их.

«Если бы SOX9 нельзя было регулировать, стволовые клетки не смогли бы образовывать волосы, а вместо этого просто продолжали пролиферировать и активировать несколько новых факторов транскрипции, что в конечном итоге привело бы к состоянию базально-клеточной карциномы», — отмечает Фукс.

Такой сложный процесс изменения идентичности клеток туда и обратно стал возможным только потому, что SOX9 является пионерским фактором, отметил Ян: «Только пионерский фактор имеет возможность получить доступ к закрытому хроматину».

Активность SOX9 при развитии многих самых смертоносных видов рака привела к тому, что исследователи во всем мире ищут способы изменять его роль в пролиферации этих клеток. «Определив, как белки, взаимодействующие с SOX9, и его гены-мишени изменяются во время развития злокачественных новообразований, мы надеемся найти новые лекарственные мишени для этих видов рака», — заключила Фукс рассказ о проведенном исследовании.