Ученые МФТИ изучили механизм управления важным рецептором

Структуру и механизмы работы рецептора S1P₅, нарушение которых приводит к иммунным и нейродегенеративным нарушениям и развитию опухолей, изучили биофизики из Центра исследований молекулярных механизмов старения и возрастных заболеваний Московского физико-технического института (МФТИ) совместно с зарубежными коллегами, сообщает 17 августа пресс-служба института.

Результаты работы исследователи представили в статье «Структурная основа рецепторной селективности и обратного агонизма в рецепторах S1P₅», опубликованной в журнале Nature Communications.

Семейство сфингозин-1-фосфатных рецепторов из пяти представителей — S1P₅, участвует во множестве клеточных процессов, в том числе в делении, миграции и выживании. Рецепторы S1P уже стали мишенями нескольких терапевтических препаратов, предназначенных для лечения аутоиммунных заболеваний, таких как рассеянный склероз, болезнь Крона и других.

Однако разработанные лекарства не имеют достаточной избирательности по подтипам рецепторов, и это приводит к нежелательным побочным эффектам.

Разработка лекарственных средств, действующих избирательно на конкретные рецепторы, требует знаний по взаимодействию с ними на молекулярном уровне, что, в свою очередь, определяется знанием строения и механизмов функционирования самих рецепторов.

С помощью серийной фемтосекундной кристаллографии (SFX) на рентгеновском лазере на свободных электронах (XFEL) биофизики МФТИ изучили кристаллическую структуру рецептора S1P₅.

Замзавлабораторией структурной биологии рецепторов, сопряженных с G-белком в МФТИ Алексей Мишин пояснил: «SFX — это один из самых перспективных методов анализа третичных структур белков, позволяющий исследователям взглянуть на ранее не поддававшиеся анализу белки. Однако этот подход потребовал разработки множества дополнительных технических и математических решений».

В классической рентгеновской кристаллографии выполняется облучение одного кристалла с разных сторон и последующий совместный анализ картин рассеяния. При использовании SFX мощный рентгеновский импульс сразу разрушает кристалл, однако дифракционная картина еще неразрушенного кристалла перед этим появляется на детекторе. Поэтому возникает необходимость последовательно облучать множество мелких кристаллов и анализировать большую серию картин дифракции, рассказал Мишин.

Елизавета Ляпина, научный сотрудник лаборатории структурной биологии рецепторов, сопряженных с G-белком, МФТИ, первый автор статьи, сообщила, что в результате проведенного исследования «впервые получена структура важного рецептора, относящегося к классу сопряженных с G-белком. Это интересно как с фундаментальной точки зрения: определен молекулярный механизм работы, так и с прикладной: структура S1P₅ с высоким разрешением позволяет создать шаблоны для поиска селективных терапевтических препаратов с целенаправленной функцией и минимальным количеством побочных эффектов».

G-белки — это семейство белков, которые действуют как молекулярные переключатели внутри клеток, участвуя в передаче сигналов от различных раздражителей снаружи клетки к ее внутренней части.

Существующие лекарства, «включающие» S1P₅ в работу, обладают нейропротекторными свойствами и используются при болезнях Альцгеймера и Хантингтона, тогда как препараты, подавляющие активность этого рецептора, применяются при NK-клеточном лейкозе для уничтожения раковых NK-клеток.

Кроме того, вещества, действующие на S1P₅, его лиганды, применяются в лечении рассеянного склероза, болезни Крона и некоторых других аутоиммунных заболеваний. При этом, однако, роль собственно S1P₅ до сих пор была не до конца понятна.

Замдиректора Центра исследований молекулярных механизмов старения и возрастных заболеваний МФТИ Валентин Борщевский прокомментировал полученные результаты исследования:

«Структурная информация, подобная той, что мы получили в работе, является основой для компьютерной разработки лекарственных препаратов (structure-based drug design), которая радикальным образом ускоряет весь процесс создания лекарств».

В процессе исследования было выполнено большое число экспериментальных этапов: ученые создавали и тестировали генно-инженерные конструкции, экспрессировали и выделяли рецептор, кристаллизировали и определяли его структуру методом рентгено-структурного анализа при помощи рентгеновского лазера на свободных электронах (XFEL) в лаборатории ускорителей г. Пхохана (PAL-XFEL) в Южной Корее.

По полученной структуре выполнили компьютерное моделирование и молекулярный докинг (молекулярное моделирование, которое позволяет предсказать наиболее выгодную для образования устойчивого комплекса ориентацию и положение одной молекулы по отношению к другой). Всё это позволит разрабатывать новые лекарственные средства на более высоком теоретическом уровне.

Рецепторы S1P входят в утвержденный приказами Министерства промышленности и торговли РФ и Министерства здравоохранения РФ перечень биомишеней для разработки улучшенных аналогов инновационных лекарственных препаратов.