Ученые узнали, как восстановить межнейронные связи при болезни Альцгеймера
Энергетические реакции в клетках мозга, нарушающие их работу и приводящие к нейродегенерации при болезни Альцгеймера, выявили ученые из Исследовательского института Скриппса (TSRI), США, сообщает 29 января сайт новостей науки EurekAlert со ссылкой на пресс-службу института.
Митохондрии нервных клеток головного мозга должны вырабатывать огромное количество энергии для того, чтобы клетка могла жить и поддерживать связь с другими нервными клетками. Болезнь Альцгеймера характеризуется пониженной способностью клеток мозга вырабатывать энергию, что в конечном итоге приводит к разрушению связей (синапсов) между нервными клетками, что приводит к быстрой потере новых воспоминаний.
Исследовательская группа из TSRI сначала выявила, какие нарушения возникают в работе энергетических станций нейронов — митохондрий, а затем, используя небольшую молекулу для устранения этой неисправности, сумели, успешно восстановить многие межнейронные связи в моделях нервных клеток, полученных из стволовых клеток человека с болезнью Альцгеймера.
Полученные ими результаты говорят о том, что улучшение митохондриального метаболизма может оказаться многообещающей терапевтической целью при болезни Альцгеймера и связанных с ней нейродегенеративных расстройствах.
Старший автор исследования, доктор медицинских наук, профессор Step Family Foundation, содиректор Центра новых лекарств от нейродегенерации в TSRI и клинический невролог в Ла-Хойе (Калифорния), Стюарт Липтон рассказал о проделанной командой работе:
«Мы думали, что если мы сможем восстановить метаболическую активность в митохондриях, возможно, мы сможем спасти выработку энергии. При использовании человеческих нейронов, полученных от людей с болезнью Альцгеймера, защиты энергетических уровней было достаточно, чтобы спасти большое количество нейронных связей».
В этом новом исследовании Липтон и его команда выявили блокировку ферментов, вырабатывающих энергию, которая происходила из-за аномального прикрепления атомов азота (N) и кислорода (О) к атому серы (S), создающего в результате дисфункциональный фермент «SNO».
Реакция образования SNO называется S-нитрозилированием, и команда продемонстрировала, что в нейронах мозга при болезни Альцгеймера происходит виртуальный «SNO-шторм» этих реакций.
Липтон с коллегами сначала выявили «метку SNO» на энергетических ферментах. Для этого они сравнивали образцы тканей человеческого мозга (полученные при аутопсии у людей с болезнью Альцгеймера) с образцами тканей людей без заболеваний головного мозга. Позже они создали нервные клетки из стволовых клеток, полученных из биопсии кожи людей как с генетической мутацией, вызывающей болезнь Альцгеймера, так и без нее.
Далее с помощью серии метаболических меток и аппарата для измерения кислорода они рассчитали объем выработки клеточной энергии и определили наличие ее дефицита в нервных клетках при болезни Альцгеймера по сравнению с контрольной группой.
Ученые выявили, что у нейронов людей с болезнью Альцгеймера нарушен цикл Кребса (цикл TCA) — клеточный процесс в митохондриях, который производит большую часть важнейшего источника молекулярной энергии организма — АТФ. Они нашли тот блок, который управляет большей частью последующего производства АТФ на этапе формирования ключевой молекулы: сукцината.
Этот блок подавлял способность митохондрий вырабатывать энергию, необходимую для поддержания нейронов и их многочисленных связей.
Исследователи предположили, что если они смогут восполнить недостающие молекулы сукцината, они смогут восстановить производство энергии, по сути, запустив остановленный митохондриальный цикл Кребса. Поскольку сукцинат с трудом проникает в клетки и выходит из них, они использовали аналог, который мог лучше проходить через мембраны нервных клеток. Стратегия сработала — исследователи сумели восстановить до трех четвертей утраченных синапсов и предотвратили их дальнейшее разрушение.
«Сукцинат —не то соединение, которое люди в настоящее время могут использовать для лечения, но это доказательство того, что активизировать цикл Кребса можно», — говорит Липтон. — Прелесть исследования в том, что мы смогли показать это на живых нервных клетках, полученных от пациентов с болезнью Альцгеймера, но нам еще предстоит найти гораздо лучшее соединение, чтобы разработать эффективное лекарство, которое можно было бы принимать людям».
Результаты проведенного исследования ученые представили в статье «Метаболический обходной путь позволяет избежать аберрантного S-нитрозилирования, вызванного ингибированием цикла TCA, и разрушения синапсов при болезни Альцгеймера».
Липтон, имея опыт разработки одобренных препаратов для лечения болезни Альцгеймера, считает, что в этом случае придется много поработать для создания дополнительного энергосберегающего препарата, который был бы и безопасным, и эффективным для человека.
Его лаборатория будет продолжать изучение митохондриального цикла TCA, видя в нем многообещающую терапевтическую цель для восстановления нейронных связей у пациентов с болезнью Альцгеймера, что должно остановить прогрессирование заболевания и улучшить когнитивные функции.
