Ученые создали пептид, имеющий потенциал для лечения болезни Альцгеймера
Способ обратить вспять нейродегенерацию и другие симптомы болезни Альцгеймера воздействием на фермент, гиперактивный в мозге пациентов с этой болезнью, нашли нейробиологи Массачусетского технологического института (MIT), 13 апреля сообщает сайт новостей медицины и здравоохранения Medical Xpress.
Эксперимент по лечению мышей пептидом, блокирующим гиперактивную версию фермента CDK5, показал исследователям, что в этом случае наблюдается резкое снижение нейродегенерации и повреждений ДНК в головном мозге. Одновременно эти мыши продемонстрировали улучшение способности к обучению навигации в водном лабиринте.
Директор Института обучения и памяти Пиковера Массачусетского технологического института и старший автор исследования Ли-Хуэй Цай рассказала:
«Мы обнаружили, что эффект от этого пептида просто замечательный. Мы увидели замечательные эффекты с точки зрения снижения нейродегенерации и нейровоспалительных реакций и даже устранения поведенческих нарушений».
Ученые надеются, что их дальнейшие исследования помогут применить пептид для лечения пациентов с болезнью Альцгеймера и другими формами деменции с гиперактивацией CDK5. Важно, что этот пептид не взаимодействует с ферментом CDK1, участвующим, как и большинство циклинзависимых киназ, в контроле клеточного деления и структурно подобном CDK5.
CDK5 в контроле клеточного деления не участвует, но играет важную роль в развитии центральной нервной системы, а также помогает регулировать синаптическую функцию передачи нервного импульса между двумя клетками.
CDK5 активируется меньшим белком P35. Когда P35 связывается с CDK5, структура фермента изменяется, позволяя ему фосфорилировать — добавлять молекулу фосфата к своим мишеням. Однако при болезни Альцгеймера и других нейродегенеративных заболеваниях Р35 расщепляется на меньший по размеру белок, называемый Р25, который также может связываться с CDK5, но имеет более длительный период полураспада, чем Р35.
Это приводит к большей активности CDK5. Кроме того, P25 также позволяет CDK5 фосфорилировать молекулы, отличные от его обычных мишеней, включая белок Tau. Гиперфосфорилированные тау-белки образуют нейрофибриллярные клубки, которые являются одним из характерных признаков болезни Альцгеймера.
Фармацевтические компании надеялись нейтрализовать P25 с помощью низкомолекулярных препаратов, но они, как правило, вызывают побочные эффекты, взаимодействуя с другими циклинзависимыми киназами. Поэтому ни один из них не дошел до клинических испытаний.
Команда из MIT использовала другой подход к P25. Они решили использовать пептид вместо небольшой молекулы, для чего разработали свой пептид с последовательностью, идентичной последовательности сегмента CDK5, известной как Т-петля, которая важна для связывания CDK5 с P25.
Этот пептид состоит из 12 аминокислот, что немного превышает длину большинства существующих пептидных препаратов, составляющую от 5 до 10 аминокислот. «С точки зрения пептидного препарата, чем меньше, тем лучше, — поясняет Цай. — Наш пептид почти соответствует этому идеальному молекулярному размеру».
Тесты на лабораторно выращенных нейронах показали, что пептид приводит к умеренному снижению активности CDK5, при этом он не ингибирует нормальный комплекс CDK5-P35 и не оказывает влияния на другие циклинзависимые киназы.
Однако, когда исследователи проверили действие пептида на мышиной модели болезни Альцгеймера с гиперактивным CDK5, их ожидало приятное открытие: они увидели множество полезных эффектов, включая уменьшение повреждения ДНК, воспаления и потери нейронов.
Лечение пептидами другой мышиной модели болезни Альцгеймера с мутантной формой тау-белка, которая приводит к нейрофибриллярным клубкам, также показало хорошие результаты: у этих мышей наблюдались снижение патологий Тау, потери нейронов и поведенческие улучшения.
Исследования на мышах показали, что пептид способен преодолевать гематоэнцефалический барьер и достигать нейронов гиппокампа и других частей мозга.
Анализ изменений в экспрессии генов в нейронах мышей после лечения пептидом показал, что произошло увеличение экспрессии около 20 генов, обычно активируемых семейством генных регуляторов MEF2.
Исследования в лаборатории Цай ранее показали, что активация этих генов MEF2 может придавать устойчивость к когнитивным нарушениям в мозге людей с клубками Тау, поэтому она выдвинула предположение, что лечение пептидами может иметь аналогичные эффекты.
Стюарт Липтон, профессор неврологии Научно-исследовательского института Скриппса, не участвовавший в исследовании, прокомментировал результаты работы коллег из MIT:
«Дальнейшая разработка таких пептидных ингибиторов в направлении ведущего терапевтического кандидата, если будет доказано, что они селективны в отношении мишени и относительно свободны от клинических побочных эффектов, может в конечном итоге привести к новым методам лечения нейродегенеративных расстройств, начиная от болезни Альцгеймера и заканчивая лобно-височной деменцией и болезнью Паркинсона».
Команда Цай теперь собирается провести дальнейшие исследования на других мышиных моделях нейродегенеративных заболеваний, связанных с P25, таких как лобно-височная деменция, деменция, вызванная ВИЧ, и когнитивные нарушения, связанные с диабетом.
