Ученые США смогли взломать защиту грамотрицательной бактерии Pseudomonas

Антибактериальный препарат, способный бороться с синегнойной палочкой — Pseudomonas aeruginosa, заражение которой очень трудно вылечить, разработали исследователи из Университета Иллинойса в Урбане-Шампейне (UIUC), США, 27 ноября сообщает пресс-служба университета.

Исследователи сообщили в статье журнала Nature, что они нашли способ получать антибактериальные препараты, способные преодолевать почти непроницаемую внешнюю мембрану бактерии P. aeruginosa.

Подвергнув P. aeruginosa бомбардировке сотнями соединений и используя машинное обучение для определения физических и химических свойств тех молекул, которые проникали и накапливались внутри нее, команда обнаружила способ, как лекарство сможет проникнуть через защитные механизмы этой бактерии.

Они использовали эту информацию, чтобы превратить антибактериальный препарат, который ранее не проявлял активности против P. aeruginosa, в препарат, обладающий такой активностью.

Руководитель исследования, профессор химии UIUC Пол Хергенротер отметил, что «Pseudomonas по-прежнему является самой трудной для лечения грамотрицательной инфекцией, при том что грамотрицательные инфекции в целом очень сложно лечить». И за более чем 50 последних лет в США не было создано какого-либо нового класса антибиотиков против грамотрицательных микроорганизмов.

Отличие грамотрицательных бактерий от грамположительных заключается в составе клеточных стенок. По словам второго руководителя исследования Эмили Геддес, P. aeruginosa имеет плотно упакованную внешнюю мембрану, которая заряжена отрицательно. «Из-за этого другим молекулам очень трудно пройти через нее путем пассивной диффузии».

Геддес уточнила, что у синегнойной палочки есть и другие защитные механизмы, в том числе узкоспециализированные порины (каналы в мембране), которые позволяют ей вводить определенные питательные вещества, не пропуская всё остальное, и отводящие насосы, которые выводят из нее нежелательные соединения. Всего у Pseudomonas есть 12 отводящих насосов.

«Это дает ей разнообразие механизмов лекарственной устойчивости, которых просто нет у некоторых других видов бактерий. Наша цель заключалась в том, чтобы протестировать ряд соединений, чтобы увидеть, какие типы молекул всё-таки попадают в бактериальную клетку и остаются в ней, и, по возможности, извлечь из этого некоторые принципы проектирования», — сказала она.

Ранние исследования P. aeruginosa были сосредоточены в первую очередь на антибиотиках. Ученые проверяли, какие из них могут убить или ослабить бактерию. Исследователи из UIUC пошли другим путем.

Они тестировали различные соединения, не являющиеся антибиотиками, и отслеживали, какие из них накапливаются внутри бактерии. После чего использовали машинное обучение, чтобы выявить химические свойства, общие для таких аккумуляторов.

Этот подход показал, что, помимо других признаков, соединения с положительным зарядом на поверхности и соединения с большей площадью поверхности донора водородных связей имеют большую вероятность накапливаться внутри P. aeruginosa. Такие соединения «могут создать своего рода разрыв в бактериальной мембране и дестабилизировать ее, позволяя и другим веществам пройти внутрь», пояснила Геддес.

Как только исследователи узнали, какими характеристиками должно обладать соединение, чтобы проникнуть в Pseudomonas, они модифицировали существующий антибиотик, фузидовую кислоту, которая используется для лечения грамположительных инфекций, но не обладает активностью против грамотрицательных бактерий.

Они создали производную форму этого препарата, назвав ее пролекарством (т. е. веществом, которое активизируется только после попадания в организм) FA. Оно обладало функциями аккумуляторов, выявленными в ходе машинного обучения.

Эксперимент удался. «По мере того как мы увеличивали положительный заряд и площадь поверхности донора водородных связей, мы наблюдали соответствующее увеличение накопления пролекарства FA в Pseudomonas, — рассказала Геддес. — Благодаря этим изменениям мы увидели 64-кратное улучшение активности».

По словам ученой, само пролекарство FA, вероятно, не будет рассматриваться в качестве препарата — кандидата для борьбы с инфекциями Pseudomonas. Но принципы, которые были получены в ходе исследования, помогут разработать новые соединения для борьбы с этими опасными, устойчивыми к лекарствам инфекциями.