Ученые выявили условия регуляции белка, мутация которого вызывает лейкоз
Условие взаимодействия ядрышкового белка нуклеофосмина (NPM1), нарушения в котором могут вызвать лейкемию и другие виды рака, со своим регуляторным белком 14-3-3 установили исследователи из ФИЦ Биотехнологии РАН, сообщает 7 декабря пресс-служба Российского научного фонда.
Ученые ФИЦ Биотехнологии установили, что благодаря специальному ферменту при включении в состав нуклеофозмина «фосфатной метки» — его фосфорилирования, «метка» кардинально увеличивает силу связывания этого белка NPM1 с его партнером-регулятором.
Они установили пространственную структуру комплекса 14-3-3 с ключевым фрагментом нуклеофозмина, содержащим «фосфатную метку». Это позволит проводить разработку новых препаратов от некоторых видов рака.
Результаты исследования ученые представили в статье, «Структурная основа распознавания белками 14-3-3 условного сайта связывания в домене олигомеризации нуклеофосмина человека», опубликованной в журнале Biochemical and Biophysical Research Communications.
Белки, представляющие собой биополимеры, выполняют в живом организме разнообразные функции. Так, белок NPM1 регулирует жизненный цикл клеток, участвуя в синтезе других белков, и влияет на выживание и развитие нейронов человека, а мутации нуклеофозмина могут вызывать острые миелоидные лейкемии (рак крови).
Отсюда вытекает интерес ученых к NPM1, который они рассматривают как важного опухолевого маркера и одновременно мишени при создании лекарственных препаратов от лейкемии.
Функционирование NPM1, его структура и расположение в клетке контролируется несколькими четко скоординированными механизмами, в том числе регуляторными белками из семейства 14-3-3.
Белок 14-3-3 взаимодействует с NPM1 в области, которая может содержать «фосфатную метку». Необходимость этой «метки» была установлена более ранними исследованиями, однако структура образующегося из этих двух белков комплекса оставалась неизвестной.
Этот пробел восстановили исследователи из ФИЦ «Фундаментальные основы биотехнологии» РАН в содружестве с учеными из Университета штата Орегон (США). Команда исследовала молекулярный комплекс, создаваемый при взаимодействии NPM1 с белком 14-3-3.
Гены этих двух человеческих белков исследователи клонировали в клетки кишечной палочки, которые затем «наработали» нужные молекулы. Белки были выделены, и определена структура комплекса, созданного соединением NPM1 и белка 14-3-3 с помощью искусственной гибкой перемычки. Это позволило сблизить те участки белков, которые должны взаимодействовать между собой.
Структура комплекса белка 14-3-3 с функционально значимым фрагментом нуклеофозмина была определена с помощью кристаллографии, и это подтвердило перспективность и универсальность ранее разработанного авторами подхода по созданию гибридных комплексов 14-3-3-партнер для исследования различных комплексов с участием белков 14-3-3, отмечают исследователи.
